Revisão Sistemática da eficácia e segurança do Crizotinibe para o tratamento do câncer de pulmão avançado de células não pequenas

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Data
2017
Autores
Vitor, Daniela Nunes
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Publisher
Instituto Nacional de Cardiologia
Resumo
O número de casos de câncer de pulmão entre os não fumantes vem aumentado. Cerca de 5% dos pacientes de câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), sobretudo os não fumantes, expressam a proteína de fusão EML4-ALK, como resultado da inversão do cromossomo 2p. A identificação de alvos moleculares tem contribuído para ampliação do arsenal terapêutico contra a doença, mas ainda há dúvidas quanto à verdadeira eficácia e segurança dos novos medicamentos disponíveis para comercialização. O medicamento crizotinibe é um inibidor de receptor de tirosina quinase de linfoma anaplásico (ALK), indicado para o tratamento de CPCNP, ALK positivo. Este estudo tem como objetivo realizar revisão sistemática de literatura sobre eficácia e segurança do medicamento crizotinibe quando comparado: a) compostos de platina (para pacientes virgens de tratamento); b) citotóxicos de terceira geração (como docetaxel, paclitaxel, gencitabina, vinorelbina, irinotecano ou pemetrexede), associados ou não aos compostos de platina, para pacientes tratados previamente comos últimos; c) placebo, apenas para pacientes submetidos previamente a tratamento com todas as alternativas citadas anteriormente. Os critérios de eficácia e segurança foram avaliados através dos seguintes desfechos: sobrevivência global, sobrevivência livre de progressão da doença, mortalidade, efeitos adversos e qualidade de vida. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados que testaram o crizotinibe em primeira e segunda linha de terapia, respectivamente, e avaliaram ao menos um dos desfechos selecionados, comparando crizotinibe a placebo ou terapia convencional, sem restrição de ano. O instrumento de risco de viés da Cochrane para ensaios clínicos randomizados foi utilizado para avaliar os estudos incluídos. Foram incluídos dois estudos de fase III. A avaliação do risco de viés demonstrou que os estudos incluídos apresentavam alto risco de viés por ausência de mascaramento e financiamento dos estudos pelo produtor do medicamento. Em pacientes já tratados com quimioterapia convencional disponível, o crizotinibe aumenta a sobrevivência sem progressão da doença quando comparado a pemetrexede ou docetaxel em monoterapia [7,7 meses versus 4,2 e2,6 meses respectivamente]; HR = 0,49 (IC95% = 0,37 - 0,64; p ˂ 0,001)], mas não aumenta a sobrevivência global [HR = 1,02 (IC95% = 0,68 - 1,54; p = 0,54)]. Em pacientes tratados com crizotinibe como primeira linha de tratamento, o medicamento também parece prolongar a sobrevivência sem progressão da doença [HR = 0,45 (IC95% = 0,35 - 0,60; p ˂ 0,001)] em comparação ao tratamento com pemetrexede ou docetaxel associados a compostos de platina. Os dados de sobrevivência global não foram obtidos para esse estudo. Ocorreu crossover em ambos os estudos, o que dificultou a análise de sobrevivência global. O número de estudos incluídos não permitiu síntese quantitativa dos dados. O desenvolvimento de resistência ao crizotinibe leva à progressão da doença em poucos meses depois do início da terapia. É necessário investigar mais detalhadamente o perfil de efeitos adversos do crizotinibe, considerando os novos dados existentes na literatura, e elaborar estudo de custo-efetividade brasileiro para avaliar se é possível pagar pelo uso de crizotinibe, diante dos resultados de eficácia apresentados.
The number of lung cancer cases among nonsmokers has increased. About 5% of non-small cell lung cancer patients, especially nonsmokers, express the EML4-ALK fusion protein, as a result of the reversal of the 2p chromosome. The identification of molecular targets has contributed to the expansion of the therapeutic arsenal against the disease, but there are still doubts as to the true efficacy and safety of the new medicines available for commercialization. The drug crizotinib is an anaplastic lymphocyte tyrosine kinase (ALK) receptor inhibitor, indicated for treatment of advanced non-small cell lung cancer, ALK positive. This study aims to systematic review the literature on the efficacy and safety of the drug crizotinib when compared to: a) platinum compounds (for treatment-naive patients); B) third generation cytotoxic drugs (such as docetaxel, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine, irinotecan or pemetrexed), associated or not with platinum compounds, for patients previously treated with platinum compounds; C) placebo, only for patients previously submitted to treatment with all the aforementioned alternatives. Efficacy and safety criteria were assessed using the following outcomes: overall survival, progression-free survival, mortality, adverse events, and quality of life. We included randomized trials that tested crizotinib in the first and second line of therapy, respectively, and evaluated at least one of the selected outcomes in the defined population comparing crizotinib to placebo or conventional therapy with no year restriction. The selection of studies was recorded in a spreadsheet. The Cochrane bias risk instrument for randomized clinical trials was used to evaluate the included studies. Two phase III studies were included. The bias risk assessment showed that the included studies were at high risk of bias due to lack of masking and study funding by the producer of the drug. In patients already on conventional chemotherapy, crizotinib increases disease-free survival when compared to pemetrexed or docetaxel only [HR = 0.49 (95% CI = 0.37-0.64; p ˂ 0.001)], but does not increase overall survival [HR = 1.02 (95% CI = 0.68 - 1.54, p = 0.54)]. In patients treated with crizotinib as the first line of treatment, the drug also appears to prolong disease-free survival [HR = 0.45 (95% CI = 0.35-0.60; p = 0.001)] compared to treatment with Pemetrexed or docetaxel associated with platinum compounds. Overall survival data were not obtained for this study. Crossover occurred in both studies, which made global survival analysis difficult. The number of studies included did not allow quantitative synthesis of the data. The development of resistance to crizotinibe leads to disease progression within a few months after initiation of therapy. It is necessary to further investigate the adverse effects profile of crizotinib, considering the new data in the literature, and to elaborate a Brazilian costeffectiveness study to evaluate if it is possible to pay for the use of crizotinib, in view of the efficacy results presented.
Description
Palavras-chave
Systematic review, Non small cell lung cancer, Crizotinib, Revisão sistemática, Carcinoma pulmonar de células não pequenas, Crizotinibe
Citação
Vitor DN. Revisão Sistemática da eficácia e segurança do Crizotinibe para o tratamento do câncer de pulmão avançado de células não pequenas. Rio de Janeiro. Tese [Mestrado Profissional em Avaliação de Tecnologias em Saúde ] - Instituto Nacional de Cardiologia; 2017.